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药物中存在的无治疗作用或影响药物稳定性和疗效、对人体健康有害的物质,即任何影响药物纯度的物质统称为杂质。规范地进行杂质的研究,并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内,直接关系到上市药品的质量及安全性。原料药杂质研究目的:通过系统地研究杂质情况,选择合适的分析方法,准确分辨、测定杂质含量,并综合药学、药理、毒理及临床研究的结果,确定杂质的合理限度;为提高生产水平,实现原料药合成反应监控,中间体纯度控制及合成工艺的优化,制剂的处方、制备工艺及包装的优化确定提供支撑;为药品贮存条件及有效期的预测提供依据;最终达到保证临床用药安全有效的目的。
(二)有机杂质的分离和鉴定研究
采用色谱、光谱及其联用技术等,对药物中具有代表性和特征性的杂质进行研究。首先可探索通过各种强制降解试验刻意增加某些杂质的量,也可在合成研究中模拟最差工艺条件进行合成,以获得尽可能多的杂质进行下一步的研究工作。
可采用HPLC峰保留时间对比法进行杂质鉴定，即取预测的已知化合物与含杂质的药物,在同样的色谱条件下看已知化合物与该杂质的保留时间是否一致。利用二极管阵列检测器,观察拟定性有关物质的紫外吸收情况,并测定该杂质的最大吸收和最小吸收的数据。初步确定该杂质结构中可能存在的官能团,也可以与已知化合物进行紫外吸收情况的对比为有关物质结构的最终确定提供有用信息。液质联用和气质联用是获得杂质信息的有效手段可以获得各个杂质的可能分子量,或进一步通过多级质谱获得各杂质的裂解情况,为解析化合物的结构提供直接证据。LC-IR和LC-NMR等联用技术也有应用。
(三)有机杂质的制备
由于所分离制备的对象为样品中的微量杂质,其含量通常是主化合物千分之几,结构和性质通常又与主成分很相似,为获得完整的杂质信息,需要获得毫克到克级的纯杂质样品，以便后续研究使用。
1.色谱法制备杂质有关物质可通过制备HPLC法，制备TLC法、超临界流体色谱、逆流色谱等获得，当有关物质的量较大或与主成分分离情况较好时,还可以采用柱分离的方法或改变结晶条件的方法获得。
液相制备色谱是制备杂质的有效手段,主要的考虑因素是目标产物的纯度、产量、生产周期、运行成本等。超临界流体制备色谱兼具气体动力学优点和液体溶解能力等方面的优势,有低成本、低毒性、产品易回收和洗脱液易循环使用的优点。在色谱中使用超临界CO2的限制主要是对目标产物的相对分子质量、极性与溶解性能的要求。超临界流体制备色谱和液相制备色谱可相互补充,用于有机杂质的制备。
2.定向合成方法制备杂质在获得杂质结构后,可根据杂质的结构采用定向合成方法制备杂质标准品。
3.杂质对照品的标定研究对制备出的杂质需进行鉴别定性和纯度测定。用元素分析、质谱、核磁共振谱、射线衍射等分析方法来阐明新化合物的结构。用色谱法、光谱法热分析法及联用技术等进行纯度测定。
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